同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授课题组与江赐忠教授课题组合作在Cell子刊“Cell Reports”杂志在线发表 “Hierarchical Oct4 Binding in Concert with Primed Epigenetic Rearrangements during Somatic Cell Reprogramming”的研究论文。
体细胞重编程是将分化的体细胞在特定的条件下逆转回复到多能性甚至全能性状态的过程。2006年，日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)首次利用病毒载体将四个转录因子(Oct4，Sox2，Klf4和c-myc)的组合转入分化的体细胞中，使其重编程得到了一种类似胚胎干细胞的细胞类型——诱导多能干细胞(iPSCs)。由于iPS细胞具有重要的科研价值以及广泛的临床应用前景，这一重要成果在2012年被授予了“诺贝尔生理学/医学奖”。在过去的机制研究中，科学家们致力于鉴定体细胞重编程过程中重要的分子事件并取得了一系列进展。然而，对于Yamanaka因子在重编程细胞中的动态结合模式以及其结合如何调控转录组变化、决定细胞命运转变的机制等依然知之甚少。
在此项研究中，为了填补这一知识上的空白，研究人员结合了二次重编程系统和高通量测序技术，以核心重编程因子Oct4为例进行了系统性研究。利用染色质免疫共沉淀技术，研究人员绘制了在重编程的不同阶段，细胞内全基因组水平上Oct4以及核心组蛋白修饰（H3K4me3、H3K27me3、H3K4me1和H3K27ac）的结合图谱。利用生物信息学手段，研究者将重编程过程中转录因子结合、表观遗传修饰以及基因转录组的数据进行了整合分析。研究结果显示，在重编程的不同阶段，转录因子Oct4分层次地结合到基因组上，其结合受到了基因组上预先设置的表观遗传修饰的影响。转录因子和表观遗传修饰间相互关联和作用，共同调控细胞内基因表达的变化，最终导致细胞命运转变。Oct4的结合对于重编程过程中多能网络的层次性有序激活具有重要作用。此外，该研究还揭示了重编程过程中增强子区域上高度动态的变化。在重编程过程中，体细胞特异的活跃增强子在起始阶段逐渐被失活，随后，多能干细胞特异的活跃增强子逐渐被建立，这两波增强子状态的变化与重编程过程中细胞命运的转变是一致的。综上，该研究首次绘制了重编程过程中Oct4结合以及几个重要组蛋白修饰的动态图谱，这些数据能为未来的机制研究提供重要资源平台，同时也为我们理解体细胞重编程过程中转录因子的功能提供了全新的视角。
高绍荣教授课题组的博士生陈珺以及江赐忠教授课题组的博士生李敏、陈啸龙为本文的共同第一作者，高绍荣教授与江赐忠教授为本文的共同通讯作者。该项目得到了国家自然科学基金委、科技部重大科学研究计划和上海东方学者计划的资助。
文章链接：http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(16)00033-4
本文编自：同济大学
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