中国研究人员破解埃博拉病毒感染人体机制

据中国青年报:当烤鹅吱吱作响,圣诞树亮起彩灯,《细胞》杂志社的氛围则完全不同。编辑紧张地盯着电脑屏幕,逐字逐句地校对着一个特洛伊战争“木马计”般的“故事”。

这是一篇非常重磅的论文,题为《埃博拉病毒糖蛋白结合内吞体受体NPC1的分子机制》。在论文针对的那场“战争”中,入侵者正是肆虐了40年的埃博拉病毒,被攻破的城池则是我们的细胞。

长久以来,各国科学家都在探索它的“行凶方式”,却一直没能锁定它的行踪。

潜心研究两年之后,中国科学院大学岗位教授、中科院微生物所研究员高福课题组在全球率先破解了埃博拉病毒感染人体的机制。1月15日,国际权威学术期刊《细胞》在线发表了这项成果——大洋彼岸的编辑们放弃过圣诞节,第一时间为全人类献上了“新年礼物”。

“它使我们接下来能够找到一种特异性的防治埃博拉的药物,能够抑制病毒打开我们的细胞,将来会对埃博拉的整体防控起到非常关键的作用。”中国科学院大学存济医学院院长、55岁的高福院士自信地说道。

埃博拉病毒入侵细胞示意图
埃博拉病毒入侵细胞示意图

在此之前,这位病原微生物与免疫学专家曾与SARS、MERS、禽流感等病毒交过手,他笑称自己一直在做“表面文章”——专注研究病毒如何攻破细胞膜这道“城墙”,入侵人体。

“正常情况下,细胞有‘锁’,会阻断病毒的入侵。要想进去,病毒必须找到一把钥匙去开锁。”高福说,以往已知病毒入侵细胞的方式有4种,都是经过一道“门”。而埃博拉运用的是一种全新的入侵机制,要过两道。

这并没有提高入侵的难度系数。显微镜下的埃博拉病毒,看起来像中国古代的“如意”。人一旦染上埃博拉出血热,一两天内便会呕吐、发烧、腹泻不止。不出八九天,人会全身出血、器官衰竭。

2014年,西非再度爆发埃博拉疫情,2.8万余人被感染,死亡人数超过1.1万。这种“人类历史上最致命的病毒”甚至冲出非洲,在北美、西欧和南亚到处突袭。

高福课题组的论文发表当天,世界卫生组织发言人证实,塞拉利昂又添一例埃博拉死亡病例。此时,距离世卫组织宣布“西非地区所有已知埃博拉传播链已被阻断”才刚过去一天。

“我们不知道埃博拉什么时候会再爆发,”高福说,“现在没有针对埃博拉的特异性药物,所以我们急需找到埃博拉感染人类的机制。”

在以往的研究中,高福团队已经发现了埃博拉病毒打开“第一道门”的方法:在人细胞膜上TIM分子帮助下,埃博拉病毒紧紧粘附在宿主细胞表面,被不明真相的细胞吞进去,成为漂浮在细胞液中的小球。此时的病毒如同躲在木马里进了城的士兵,只待“木马”开门,就可以感染细胞了。

开启木马的关键不是神秘内应,而是人体内负责胆固醇转运的NPC1(尼曼匹克症C1蛋白)分子。通过晶体结构解析,高福团队发现,这个小小的分子中藏着一个形似“钥匙”的结构。

像是算准了对方的喜好,埃博拉病毒一进“木马”就开始打扮自己,病毒表面附着的糖蛋白变成激活态糖蛋白,刚好形成了与“钥匙”吻合的凹槽结构。当钥匙找到锁,打开的是埃博拉病毒入侵人体的大门。

而今,在埃博拉病毒肆虐40年之后,高福团队终于找到了它的入侵路径。这给了高福一个绝妙的思路:堵住病毒的路,让病毒无路可走。

“如果我们能设计出一把‘假钥匙’,既能把病毒的‘锁眼’堵上,同时又开不了锁,不就能阻止病毒感染了吗?”高福欣喜地说。 这并不是头一回给病毒“配钥匙”,在以往与禽流感、甲型H1N1流感等疾病的战斗中,人类就曾制造过此类竞争性抑制剂药物。

这一次,如果人们能够制造出刚好堵住锁眼的药物,将使入侵人体的埃博拉病毒陷入非常尴尬的境地。当这些微型恶魔准备大干一场时,却无法开锁,会被持久地关在“木马”里。

研究成果与幸运无关,凭借的是无数次的失败和经验

在“锁住埃博拉”的美好愿景成为现实之前,高福团队的研究人员们已经在实验室里自我“封锁”了很久。

当新年将至,公司、企业纷纷开年会、发奖金的时候,被称为“狮子型领导”的高福亲切地叮嘱这个不足10人的小团队:“自己调整。” 该研究共同第一作者之一、中科院北京生命科学研究院副研究员施一说,高老师一再强调,“永远往前看,不要往后看,文章发表了就是过去的事了”。

过去两年中,他们用大肠杆菌来表达人细胞中的受体蛋白,用昆虫细胞表达埃博拉病毒囊膜上的蛋白,并让两种蛋白结合、长出结晶。而后利用X射线进行衍射相分析和一系列数据处理,最终发现了隐藏其中的“门锁”和“钥匙”。

一直在努力把科学原理讲得浅显些的施一认为“成果”与“幸运”无关,“凭借的是无数次的失败和经验”。

实验中最困难的一步就是生成结晶,这相当于制作观察“门锁”和“钥匙”的“标本”。研究者把两种蛋白的混合物一个个点在结晶设备密密麻麻的小孔里。然后像播下了种子的农民,隔几天就去看看,守候结晶长出。温度、溶液的配比等多种条件都会影响结晶的效果。

“每当在显微镜下看见结晶,都会眼前一亮,像中了彩票一样。”施一说,他们前前后后试验了几千个条件,才最终生成了一个合适的结晶。

2014年的一天,高福突然通知这些种结晶的人,自己要离开两个月。作为中国疾控中心实验室检测队前方工作组负责人,这位院士要率队前往彼时病毒肆虐最为猖狂的塞拉利昂。

在那里,高福第一次直面埃博拉病毒。他亲眼见到一个患者头浸在水坑里,躺在路边。当地医院的样本采样盒里残留着带血的针头,巨大的果蝠在空中盘旋,它们是埃博拉病毒的宿主,也是当地人最喜爱的肉食。

高福从2011年开始研究埃博拉,当时国外的相关研究已经启动。由于国内没有埃博拉病毒,检测队带去的国产试剂盒是用埃博拉病毒仿制品研制的。为了测试试剂盒是否有效,检测队向南非实验室要了5份埃博拉病毒阳性样本,检测结果却显示,有一份是阴性。

“是不是我们的试剂不可靠?”高福心里犯起了嘀咕。结果南非实验室告诉他们,样本中确实有一份是阴性,中国检测队顺利通过了这场国际考试。

“我们这些研究突发传染病的,都想尽量赶时间。”中科院微生物所高福课题组研究成员王寒说,直到现在,在塞拉利昂的经历依然是高福给研究组鼓劲儿的重要素材。一个结果就是,这支起步并不早的中国团队,研究过程中“每一个环节都比别人快。”

“我们一直在玩儿蛋白表达和纯化。”施一说,2005年,高福院士回国任中科院微生物所所长,开始致力于构建病毒研究平台,而今已经形成成熟的研究方法。

在接受“国际测试”一年半以后,高福底气十足地说:“我们对埃博拉的研究成果很多,就算再来个新病毒‘马博拉’也一样,只要是囊膜病毒,我们都可以解析,因为病毒研究平台已经建立。”

了解埃博拉的生命史,就有可能在它入侵人体的每个环节都设下关卡

在高福看来,人类与埃博拉之间的战争远远没有结束,只是“从战斗状态变为战备状态。”最新研究发现,埃博拉病毒可以在男性康复患者的精液中存活至少9个月。这意味着,关于埃博拉还有太多的未知,这种狡猾的病毒也从未放弃过死灰复燃的努力。

眼下,基于埃博拉病毒入侵机制的药物研究已经开始。高福团队开始尝试运用计算机模拟方法,设计一些多肽药物把“锁孔”堵住。

与此同时,对埃博拉病毒生命史的研究也在继续。施一说,这是一个“由表及里”的过程。在发现埃博拉病毒入侵细胞的两道门以后,下一步,还要研究病毒在细胞中如何复制、病毒粒子如何生长等问题。

“如果了解了埃博拉整个的生命史,就有可能采用鸡尾酒疗法,在每个步骤设下关卡。”施一说,摸清埃博拉的底细,即便有一天它出现了变异,人类也能基于以往的了解迅速做出反应,更有效地应对疫情。

高福更希望,我国的传染病防治关口能够前移,在发病地建立实验室。“培养我们和当地的人才,下一次不管什么‘博拉’再肆虐,我们都能够就地解决问题。”

当他深入塞拉利昂社区科普防埃知识时,曾与同行的队员一样,向家中的老人隐瞒这趟行程。他会数着“123456”打发压力巨大的不眠之夜,也会去后厨帮着抻面条,向队员们传授缓解精神紧张的方法:想点和工作完全不相关的东西,比如吃什么。

在他位于中科院微生物所办公室的书柜中,放着他在塞拉利昂两月间记的三大本日记,上面用荧光笔标着重点。

和当年赴塞拉利昂抗击埃博拉一样,发现病毒入侵机制又一次为高福赢得了极高的关注度。国内各大媒体纷纷约访,连西班牙的电视台也盯上了这位中国院士。

这位在同事眼中又严厉又“嗨”的科学家,能穿着得体的西装面对镜头谈笑自若,也常背着双肩包在校园骑行。对待科学,他充满野心,想把自己做成“巨人”,让其他人能够站在自己的肩膀上去寻求更多的未知。

而对待工作,他觉得自己只是在尽本分。“我们选择做的就是新生突发传染病的研究和防控。”高福说,“不管选择什么专业,你都得为之做好自己的事情。”只不过他的工作,刚好是与埃博拉“死磕”而已。

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