中外科学家发现在人成纤维细胞中实现定量神经细胞转分化的方法和作用机制

在人成纤维细胞中两个连续的RNA通路分别控制着神经转分化的诱导和成熟。A. 前期研究发现的诱导神经元转分化的PTB-miR-124-REST通路; B. 新的研究结果阐明的控制神经元成熟的nPTB-miR-9-Brn2通路。
在人成纤维细胞中两个连续的RNA通路分别控制着神经转分化的诱导和成熟。A. 前期研究发现的诱导神经元转分化的PTB-miR-124-REST通路; B. 新的研究结果阐明的控制神经元成熟的nPTB-miR-9-Brn2通路。

2016年4月25日,国际学术期刊《Nature Neuroscience》在线发表了中国科学院生物物理研究所核酸生物学重点实验室薛愿超课题组和付向东课题组的研究成果“Sequential regulatory loops as key gatekeepers for neuronal reprogramming in human cells”,该研究揭示了在人成纤维细胞中实现定量神经细胞转分化的新方法和作用机制。

RNA结合蛋白PTB和nPTB是公认的剪切调节因子, 除了调节剪切的功能之外,前期研究中该团队发现敲除PTB可直接将鼠成纤维细胞转分化至功能性神经元,进一步研究发现PTB通过激活PTB-REST-miR-124 环路发挥作用,这也是国际上首次报道敲除某个基因而实现细胞转分化。

不同于小鼠细胞,该研究发现在成人的成纤维细胞中,敲除PTB后激活PTB-REST-miR-124 环路只能产生非成熟性的神经元,进一步失活 PTB 的类似物nPTB即可产生成熟的神经元。同时,机制研究发现nPTB失活后能够激活另一个由nPTB、转录因子 Brn2 和 miR-9 组成的nPTB-BRN2-miR9环路, 从而调控神经细胞的成熟。该研究揭示了两个独立的分别控制神经转化和成熟的核查蛋白,通过循序性的去除这两个核查蛋白即可在人成纤维细胞中实现定量神经细胞转分化。该研究为再生医学的临床应用和神经退行性疾病的研究提供了理论基础, 具有较强的应用价值。

该工作由中国科学院生物物理研究所、加利福尼亚大学、新泽西州罗格斯大学等科研机构合作完成,中国科学院生物物理研究所为第一单位,薛愿超研究员和付向东研究员为该论文的共同通讯作者,生物信息学分析由胡熙浩副研究员负责。加利福尼亚大学博士后钱浩进行了细致的电生理特性研究,为本文的并列第一作者。该研究工作还得到了国家自然科学基金、中国科学院重点项目以及美国国立卫生研究院的资助。

论文链接:http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4297.html

(据中国科学院生物物理研究所)

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