中国科学家揭示线粒体同源膜融合机制

线粒体是高度动态变化的细胞器,在细胞内不断地进行分裂和融合。MFN家族蛋白位于线粒体外膜,是一类发动蛋白(dynamin)超家族成员,在介导线粒体同源膜融合过程中发挥重要作用,MFN1或2的缺失导致小鼠胚胎致死,MFN2的突变与人类的神经退行性疾病CMT2A有密切关联,但是MFN的作用机制还知之甚少。遗憾的是,MFN虽已被发现近二十年,但由于难以表达纯化,其机制研究一直没有进展。

2016年11月14日,《Journal of Cell Biology》杂志在线发表了饶子和院士课题组和胡俊杰课题组合作的研究文章,题为“Structures of human mitofusin 1 provide insight into mitochondrial tethering”。该研究阐述了线粒体融合素(mitofusin, MFN)介导线粒体外膜融合的结构基础,并提出了MFN介导线粒体的膜拴连需要GTP水解的分子机制。

饶子和院士清华大学课题组在系统筛选了MFN1截短体后,成功纯化解析了MFN1-MGD结合 GDP的晶体结构。MGD为最小GTP酶结构域的简称,其分子构架包括了人源MFN1原先预测的GTP酶,以及C端尾部的一个α 螺旋。胡俊杰课题组进一步从生化和细胞层面分析了结构信息,发现由GTP酶的延伸段和C端尾部形成的螺旋束(HB)的稳定是保证酶活的重要条件。 MGD可以结合水解GTP,并介导二聚体的形成。然而,MFN的核苷酸结合位点较为狭窄紧凑,对核苷酸类似物较为敏感,且不容易容纳镁离子。此外,连有跨膜区的MGD可以在GTP的存在下在体外介导膜拴连,但免疫共沉淀实验显示,C端尾部单独存在时,并没有产生像2004年其他研究组报道的分子间同源互作。这些结果证明 MFN1极有可能通过依赖GTP的二聚化介导膜融合所需的膜拴连,而并非像领域内之前普遍认为的C端尾部拴连模型。

MFN1介导线粒体外膜融合的分子机制模型
MFN1介导线粒体外膜融合的分子机制模型

饶子和院士、胡俊杰研究员和清华大学的娄智勇教授是本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金,国家基础研究计划和霍华德休斯医学研究所(HHMI)国际青年科学家基金的支持。胡俊杰课题组的齐元博和饶子课题组的闫利明、余彩婷为共同第一作者。此项工作也是双方自2015年报道酵母内质网同源融合机制后的第二次成功合作,在同源膜融合的领域内取了热烈的反响。JCB杂志也为此专门配发亮点评论文章。

论文链接:http://jcb.rupress.org/content/early/2016/11/14/jcb.201609019

(据中国科学院生物物理研究所)

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