基因编辑有望治疗遗传病

洛杉矶JOLLA-Salk研究所科学家已经开发出一种新技术来纠正影响基因如何表达的DNA化学标签中的致病异常。这些类型的化学修饰,统称为表观遗传学或外源基因组,越来越被认为与发育和疾病中的基因组序列本身一样重要。

基因编辑有望治疗遗传病

该图表示通过新的Salk技术编辑表观基因组。顶部:空白圆圈表示疾病状态异常甲基化。底部:黑色圆圈表示通过将无CpG的DNA精确插入到CpG岛中诱导的正确甲基化。

在2017年5月4 日刊于“ 科学 ”杂志上描述的新的Salk技术用于模拟与结肠癌相关的表观基因组中的突变,并恢复来自患有安格曼综合征(AS)的患者的干细胞中适当的甲基化模式,罕见的神经退行性疾病经常被误诊为自闭症。除了建模和治疗表观遗传学疾病外,该技术还为研究人类发育和生物学带来曙光。

Salk的胡安·卡洛斯·伊斯皮萨·贝尔蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)教授说:“我们对这项工作开辟了多少新途径,了解疾病进程和开发有效的新疗法,我们感到非常兴奋。“发现如何编辑基因组这是一个巨大的一步,这种编辑表观基因组的技术是另一个飞跃。”

Izpisua Belmonte的实验室最近开创了一种修饰非分裂细胞基因的方法,其构成了成人组织的大部分。新技术超越了基因,将靶向最常见类型的表观遗传变化称为DNA甲基化,其中称为甲基的化学标记附着于DNA。通常这些标记将该基因标记为准备打开或关闭。越来越多的科学家正在学习DNA甲基化参与从胚胎发育到生命后期某些疾病(包括癌症)发病的一系列生理和病理过程。研究人员已经发现了在短DNA序列上改变甲基化状态的方法,但是到现在为止,还没有人能够将变化粘在一个广泛的范围内(适当的基因激活或失活的先决条件)。

由于80%的哺乳动物DNA被甲基化,Izpisua Belmonte实验室对未甲基化的区域感到好奇。奇怪的是,这些地区往往富含潜在的甲基化位点,并且趋向于接近遗传信息转录开始的基因区域。然而,这些被称为CpG岛的这些区域通常保持未甲基化。

研究人员假设干扰CpG岛可能会引发新的甲基化。为了测试这个假设,该团队首先使用分子工具将没有CpG的DNA插入靠近MLH1基因的岛中。MLH1通常是未甲基化的,但如果成为甲基化则导致结肠癌的风险增加。该团队能够模拟结肠癌基因中的异常甲基化,作为开始了解甲状腺异常与癌症相关的原理证明。

“有趣的是,CpG岛是抗甲基化的,”Salk研究员和本文的第一作者Yuta Takahashi说。“但是通过引入不含CpG的DNA,我们可以超越阻止它的机制,然后诱导整个岛屿的DNA甲基化。

知道他们可以诱导不属于甲基化,团队接下来尝试附加甲基标签,它们属于一个基因组,但遗漏了。安琪儿综合征(AS)由异常DNA甲基化引起,导致神经元中UBE3A蛋白的丧失。这导致患者的认知缺陷。通过使用他们的技术,团队更正了异常DNA甲基化,并恢复了一个皿中AS神经元细胞中的UBE3A蛋白水平。

基因编辑有望治疗遗传病

来自安琪儿综合征(AS)的神经元由于表观遗传缺陷而缺乏UBE3A蛋白的表达。新的Salk技术通过修正异常甲基化模式(如图所示),恢复来自AS患者细胞的神经元中UBE3A蛋白的正常表达。

令人振奋的是,他们引入的所有甲基化模式随着时间的推移是稳定的,而其他表观遗传学技术并不是这样。即使去除不含CpG的DNA也不影响新的甲基化。该发现提供了一种重写CpG岛上表观遗传标记的方法,并提供了洞察CpG岛被DNA甲基化保护的机制。

“我们开发了一种新技术,可以在多能干细胞中对CpG岛上的DNA甲基化物进行强大的编辑,这将有助于开发表观遗传性疾病的细胞替代治疗剂,”Salk的科学家和一位的论文合着者人文,“通过发现DNA甲基化的潜在机制,我们希望通过这项技术能够做更多的工作。”

论文链接:http://science.sciencemag.org/content/356/6337/503

原创文章,如若转载,请注明出处:https://www.scieau.com/articles/2017053502

Copyright © 2016-2021 沙鸥科报 版权所有 - 沪ICP备17044971号-2