自闭症具有先天性? 研究显示和孕妇的细菌感染有直接关系

怀孕期间如果受到病毒或是细菌感染,会不会影响到胎儿的神经发育、与出生后的行为发展呢?之前兹卡病毒导致小脑症的忧虑,造成人心惶惶。但其实早在兹卡病毒疫情出现之前,就有不少研究发现,怀孕期的病毒与细菌感染,有可能增加胎儿日后得到思觉失调症与自闭症的风险。这是为什么呢?

自闭症具有先天性? 研究显示和孕妇的细菌感染有直接关系
文/骆宛琳

怀孕的时候,如果被病毒或细菌感染,有可能增加胎儿神经发育障碍的危险。目前的研究,多半把矛头指向思觉失调症与自闭症。2010 年时有流行病学研究指出,如果孕期时,能够预防孕妇被病毒、细菌与寄生虫感染的话,或许思觉失调症的案例能下降三成。而让临床研究专家皱眉的嫌疑犯,包括了流感病毒、单纯疱疹病毒、德国麻疹,还有细菌感染,与寄生虫弓虫症感染。紧接着不久,以丹麦一万件自闭症案例为主的研究,也发现自闭症罹患率跟第一孕期间的病毒感染有极为显著关联。

这些数据听起来像是恐怖的都市传说,但在老鼠身上,类似的关联也已在实验模型里被验证。怀孕期间,如果母体免疫系统活化(maternal immune activation),可能会影响到子代的神经发育与行为模式。在小老鼠身上,如果母鼠怀孕期间被流感病毒感染,或是利用合成的双股RNA 多聚肌苷酸多聚胞苷酸poly (I:C) 来模拟病毒感染,又或者利用细菌外模结构上的脂多糖引起怀孕母鼠体内的发炎反应,子代小鼠就很容易出现典型自闭症症状:像是社交障碍、高度焦虑,与重复偏执的行为模式,会像着魔似地不断把弹珠埋起来。

最近在  Nature 期刊上,美国麻州大学医学院的Jun Huh博士,和麻省理工学院的Gloria Choi博士发表了两篇研究。两个实验室合力提出了可能的背后机转,为母体免疫反应活化,与子代神经行为模式之间的关联性,提出强而有力的背书。他们一个实验室以免疫学的角度切入母鼠怀孕期间,母体免疫活化对幼鼠行为模式的影响;另一个实验室把研究焦点放在母体免疫活化对幼鼠大脑神经发育的影响,两篇研究互相支持也巧妙互补地让孕期感染与胎儿行为之间的因果关系,有了合宜的解释。

美国麻州大学医学院的Jun Huh 博士实验室,利用poly (I:C) 模拟病毒感染,发现如果诱发怀孕母鼠体内的免疫系统活化,怀孕母鼠血液内的细胞激素IL-17 浓度会异常增高,小肠内的辅助型Th17 细胞也异常增生,然后生出来的小老鼠也都出现自闭症行为。但有趣的是,如果在给予怀孕母鼠poly (I:C) 之后,也及时给予抗生素万古霉素治疗,子代小鼠类似自闭症式的行为,就可以有效预防了。可见怀孕母鼠体内的肠道菌丛,和子代小鼠出现类似自闭症的行为,有着直接关联。那罪魁祸首是谁?透过显微镜观察与肠道菌丛DNA 分析,研究人员发现母鼠肠道内的分节丝状菌(segmented filamentous bacteria)是最有可能的头号嫌疑犯。

为了要让分节丝状菌的罪行罪证确凿,Huh 博士实验室做了一件很有趣的事。他们从两个不同的老鼠实验中心Jackson Lab(Jax)和Taconic Biosciences(Tac)买来同品系的老鼠。但因为每个机构的环境菌丛都不太一样,刚好从Tac 机构买来的纯品系小鼠带有分节丝状菌,而从Jax 实验中心买来的没有。当同时让两个不同来源的怀孕母鼠都被注射poly (I:C) 活化怀孕母鼠体内免疫反应,从Jax 实验中心来的母鼠生下来的小老鼠完全没事,但从Tac 来的母鼠,生下来的子代幼鼠却和之前的动物实验模型一样,出现类似自闭症的症状。但如果将分节丝状菌灌注入Jax 实验中心来的怀孕母鼠,则子代小鼠的行为模式也会出现焦虑、重复行为,并且逃避社交刺激。

这个实验不仅落实肠道菌丛在母体免疫反应活化中所扮演的关键角色,也点出一件有趣的细节。因为在分节丝状菌所诱发的母体免疫活化反应中,增生的辅助型Th17 细胞能够立即针对细菌感染反应,代表这群细胞是本来就存在于怀孕母鼠体内。因为,如果是第一次免疫反应,通常需要几天的时间,才能够将免疫反应好好活化。

那母体免疫反应又影响到了子代小鼠大脑中的哪一个反应区块呢?麻省理工学院的Gloria Choi 博士实验室由此接手,利用光遗传学(optogenetics)的技术,研究母体免疫反应是如何影响子代幼鼠的大脑发育,进而改变行为模式。所谓的光遗传学,是利用基因工程技术,将对特定波长的光有反应的离子通道表现在大脑特地区块。这些对光敏感的离子通道,在接受到特定波长的光线之后,会被活化。因此,藉由调控对光敏感的离子通道表现在大脑哪一个区域,就可以进而活化、或是抑制该区的神经活性。而藉由光遗传学技术,Choi 博士实验室发现,在大脑主要体觉皮质部位(primary somatosensory cortex) 的异颗粒区(dysgranular zone)神经元,是主要造成小鼠出现类似自闭症行为的源头。藉由控制这区域神经元的活性,就会影响到小鼠是不是会出现社交障碍与重复偏执的行为。

Jun Huh 博士实验室和Gloria Choi 博士实验室联手发表的两篇研究,算是为怀孕时期母体免疫反应活化,与子代神经发育与行为模式之间的关联性,有了一个好解释。之后,他们在实验小鼠身上所学到的事,是不是也能拿来解释流行病学研究所观察到的关联性,还值得拭目以待。

 

参考文献:

  • Shin Yim Y, et al. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature. 2017 Sep 13. doi: 10.1038/nature23909.
  • Kim S et al. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature. 2017 Sep 13. doi: 10.1038/nature23910.

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