脑袋出现漏洞,导致大脑退化?

避免大脑老化、预防认知与行为障碍,一直是医学界急待解决的难题。2019年12月在ScienceTranslational Medicine期刊发表的两篇研究,发现血脑屏障(blood-brain barrier)出现「漏洞」,是衰老影响认知能力退化的关键因素,原来「脑袋有洞」真的是脑筋渐渐不灵光的原因之一,修复脑洞造成的问题可能是未来的新疗法。

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血脑屏障是保护大脑免受外界物质影响的防护网

血脑屏障的功能就如同一道防护网,可选择性地阻止某些物质由血液进入大脑,例如能让营养物质进入脑部,或者保护大脑不受有害之化学物质和细菌的影响。假如家中的纱窗出现破洞,就无法有效阻隔讨厌的沙尘或蚊虫进入屋内,没想到这样类似的问题也发生在大脑结构里。

近日,由美国加州大学柏克莱分校(University of California, Berkeley)与以色列本古里安大学(Ben- Gurion University)科学家合作的研究,利用一种新的医学影像技术──「动态对比增强核磁共振造影(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)」来检测血脑屏障,结果发现70 岁以上的成年人,有近60% 的血脑屏障出现「漏洞」,尤其是在有严重认知障碍,如阿兹海默症患者的情况更为严重。而且,随着年龄的增长,血脑屏障「渗漏问题」日趋恶化,研究的实验也证明人类和小鼠都存在这种功能障碍。科学家推测就是因为大脑的防护网出现漏洞,血液中可能导致发炎或细胞死亡的化学物质进入脑组织,最终进展为神经系统疾病。

白蛋白从血脑屏障的漏洞进入大脑,会导致脑部老化与神经系统疾病

在过去的研究,科学家已知从血脑屏障渗漏进脑部的物质,可能与血浆中大量的白蛋白(albumin)有关,藉由分析不同年龄的小鼠脑组织样本,发现在衰老的脑组织中,白蛋白的含量有所增多。那么是否就是因为白蛋白渗入脑部,才导致神经发炎及老化?为了验证这个猜想,科学家利用小鼠实验模拟血脑屏障渗漏白蛋白的情况,将白蛋白直接注入年轻小鼠的脑部,接着从基因表达、发炎反应、对诱发性癫痫的恢复能力(seizure resilience)、癫痫后的死亡率、迷宫测试等方面进行评估。结果发现这些脑部被注入白蛋白的年轻小鼠,其表现就如同年老小鼠一般,这代表注入白蛋白只需短短一周的时间,就可让年轻小鼠的大脑「加速老化」。

科学家也利用脑电图(electroencephalogram, EEG)分析阿兹海默症与轻度认知障碍的患者,以及同年龄健康对照组之大脑放电的变化,结果发现患者大脑皮层的异常阵发性低频放电( paroxysmal slow cortical activity, PSWE)显著较多,并且PSWE 的发生机率与血脑屏障损伤之程度具有正相关性,而在年老小鼠脑部实验也能看到类似的情况。此外,科学家也试着将白蛋白注入年轻大鼠的脑部,结果观察到会增加PSWE 发生率,并有与人类患者相似的脑电图特征,这也再次验证了白蛋白渗进脑部,足以诱发神经功能障碍。

治疗大脑衰老与认知障碍的新方向:解决血脑屏障渗漏的影响

已知白蛋白引起神经发炎的原因,是过度活化了星状细胞(astrocyte)中的转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)。因此,科学家发展了一种能通过血脑屏障的小分子药物,代号为IPW,可以抑制TGF-β 的活化讯号。透过使用IPW 来治疗年老小鼠,结果能有效改善年老小鼠的认知功能并减少PSWE 的发生。另一方面,经过白蛋白处理的小鼠,使用IPW 治疗后,也能改善老化及癫痫的症状。

研究成果提供了DCE-MRI 及EEG 这两种检测方法,可帮助医师辨识可能存在血脑屏障漏洞的患者,也解答了白蛋白渗入脑部是引发神经发炎及老化的致病机制,甚至还发展出具有潜力的治疗药物,真的是相当面面俱到的研究。研究团队的主导者Daniela Kaufer 及Alon Friedman 教授已经创办了一家公司,目标是开发可用于临床的新药物,以治疗血脑屏障渗漏所产生的不良影响,并希望未来能对中风、脑震荡或脑创伤的患者减轻脑部发炎,最终也可以帮助到阿兹海默症患者或其他失智症患者。


参考:
[1] Senatorov VV Jr, et al. Sci Transl Med. 2019 Dec 4;11(521). pii: eaaw8283. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction.
[2] Milikovsky DZ, et al. Sci Transl Med. 2019 Dec 4;11(521). pii: eaaw8954. Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction.
[3] Robert Sanders. Berkeley 2019 Dec 4. Drugs that quell brain inflammation reverse dementia.
[4 ]科學人,2016 年第 173 期 07 月號,穿越腦中屏障

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